2021年美国网球公开赛继续进行，与前几个比赛日冷门不断相比，第四个比赛日进行的波澜不惊，大多数高排位种子选手纷纷战胜各自对手强势晋级男女单打第三轮。在男单比赛中，东京奥运会冠军小兹维列夫在与拉莫斯的比赛状态爆棚，他直落三盘横扫对手，三盘比赛只让对手拿到了四局，其中第二盘比赛还送出鸭蛋，可以说是取得了压倒性的完胜。小兹维列夫状态爆棚，与他同区的世界第一德约科维奇压力不小，不过状态越来越稳定的德约科维奇也不甘示弱，他只用了不到两个小时就直落三盘横扫名将格里科斯普，强势晋级男单32强，另外孟菲尔斯、锦织圭、辛纳等名将都战胜各自对手晋级美网男单第三轮比赛。

赛会4号种子、东京奥运会男单冠军小兹维列夫延续此前火热状态，连续拿到东京奥运会和辛辛那提大师赛冠军之后，小兹维列夫空降美网，首轮比赛轻松晋级后，小兹维列夫第二轮比赛对手是名将拉莫斯，第一盘比赛小兹维列夫就火力全开，他在力保城门不失的情况下，第一局、第五局、第七局三次破掉对手发球局，最终小兹维列夫6：1先下一城先声夺人。第二盘比赛小兹维列夫状态更出色，而拉莫斯则是状态低迷，小兹维列夫一口气连下六局以6：0横扫拉莫斯再赢一盘，大比分2：0领先，第三盘比赛，小兹维列夫连保带破取得2：0领先，随后的比赛拉莫斯虽然没有再丢发球局，但也没有破掉对手发球局，小兹维列夫以6：3再赢一盘，总比分3：0横扫拉莫斯，晋级美网32强，这也是小兹维列夫连续第13场胜利，状态爆棚的他有足够的资本“叫板”世界第一德约科维奇。

小兹维列夫状态火热给德约科维奇不少压力，如果都能顺利晋级四强，两人将在半决赛中展开巅峰对决，德约科维奇本轮比赛对手格里科斯普，本场比赛德约科维奇同样展示出不俗的竞技状态，第一盘比赛双方战至1：1平后德约科维奇连赢三局以4：1领先，格里科斯普在第八局非保不可的发球局中再度失守，德约科维奇以6：2先下一城先声夺人。第二盘比赛德约科维奇开局连保带破取得3：0领先，随后双方都力保城门不失，格里科斯普在第七局比赛中顽强地破掉了头号种子的发球局后看到了扳平比分的希望，然而第八局比赛他又不可思议丢掉自己发球局，德约科维奇保住自己发球局后以6：3再赢一盘。第三盘比赛，双方前四局都保住各自发球局后战成2：2平，随后德约科维奇又在第五局、第七局破掉格里科斯普发球局，顺利拿下自己发球局后德约科维奇以6：2胜出，总比分3：0横扫格里科斯普，豪取大满贯23连胜，强势“回应”小兹维列夫的“叫板”。

在其他比赛中，日本名将锦织圭苦战五局险些被淘汰出局，他连胜两盘后连丢两盘，好在决胜盘比赛发挥出色，最终锦织圭3：2战胜麦克唐纳；6号种子贝雷蒂尼以7：6、4：6、6：4、6：3战胜穆泰，强势晋级。名将索克苦战五盘后以3：2战胜布勃列克；13号种子辛纳虽然丢掉一盘，但他还是以总比分3：1战胜6佐恰里；巴斯拉什维利直落三盘以3：0横扫克雷西。21号种子、俄罗斯名将卡拉采夫苦战五盘后3：2艰难战胜汤普森；哈里斯直落三盘轻松击败埃斯科贝多；奥特以6：4 、6：4、 6：2战胜库德拉；伊瓦什卡连下三盘以3：横扫波斯皮希尔；名将塞皮在先输一盘的情况下连赢三盘，总比分3：1爆冷将10号种子胡尔卡奇淘汰出局。